חוקרים מסטנפורד הצליחו להשתיל אורגנואידים של קליפת מוח אנושית בעכברים שהונדסו כך שחלק גדול מקליפת המוח שלהם לא התפתח. בתוך כמה חודשים הרקמה האנושית גדלה, התחברה למערכת העצבים של העכברים והפכה לחלק גדול מהאזור הקורטיקלי שנשאר פנוי. המטרה אינה ליצור "עכבר עם מוח אנושי", אלא לבנות מודל חי שבו אפשר לחקור התפתחות של תאי מוח אנושיים, מחלות נוירולוגיות ואפשרויות טיפול.
המחקר, שפורסם ב־16 בספטמבר ב־Nature, מציג שיטה שהחוקרים מכנים xenocortication: השתלה של אורגנואידים אנושיים לתוך חלל שנוצר במוח של עכבר לאחר שההתפתחות של חלק מהקליפה וההיפוקמפוס שלו נעצרה גנטית.
הרעיון נשמע דרמטי, אבל הוא נולד מבעיה בסיסית במחקר מוח: קשה מאוד לחקור תאי מוח אנושיים חיים בתוך סביבה שמדמה את המוח עצמו. אורגנואידים שגדלים בצלחת מעבדה יכולים לשחזר חלק מתהליכי ההתפתחות, אבל הם מוגבלים בגודל, באספקת דם ובחיבור לרשת עצבית חיה.
מהו בעצם אורגנואיד מוחי
אורגנואיד הוא מבנה תלת־ממדי קטן שנוצר מתאי גזע ומתארגן בעצמו כך שהוא מחקה חלק מהתכונות של רקמה אמיתית. במקרה הזה החוקרים יצרו אורגנואידים קורטיקליים — רקמה שמדמה שלבים מוקדמים בהתפתחות קליפת המוח.
זה לא "מוח קטן" במובן הרגיל של המילה. לאורגנואיד אין גוף, מערכת חושים או המבנה המלא של מוח אנושי. הוא משמש מודל ביולוגי שמאפשר לעקוב אחרי התפתחות סוגי תאים, פעילות חשמלית וקשרים עצביים.
למה היה צריך עכברים בלי קליפת מוח מלאה
הצוות של פרופ' סרג'יו פשקה מסטנפורד כבר השתיל בעבר אורגנואידים אנושיים במכרסמים. הבעיה הייתה שהמוח של החיה המארחת מתפתח מהר ותופס את רוב המקום לפני שהתאים האנושיים מספיקים לגדול ולהתחבר.
במחקר החדש החוקרים יצרו עכברים שבהם תאי המקור שהיו אמורים ליצור חלקים גדולים מהניאוקורטקס ומההיפוקמפוס לא שרדו בשלבים מוקדמים של ההתפתחות. בכך נוצר חלל פנוי יחסית, בלי תחרות חזקה מצד רקמת המוח של העכבר.
לתוך החלל הזה הושתלו אורגנואידים אנושיים זמן קצר לאחר הלידה. לפי Stanford Medicine, כל אורגנואיד הכיל בערך 100 אלף תאים בזמן ההשתלה.
יותר מ־90% מהרקמה הקורטיקלית באזור הייתה אנושית
השתלים שרדו ברוב המקרים וגדלו במהירות. בין החודש השני לשלישי לאחר ההשתלה נפח הרקמה האנושית גדל כמעט פי חמישה. לאחר שלושה חודשים, יותר מ־90% מנפח הרקמה הקורטיקלית באזור שנבדק היה ממקור אנושי.
Nature News תיאר זאת כאינטגרציה הנרחבת ביותר עד כה של תאי מוח אנושיים בתוך מוח של בעל חיים.
הרקמה לא רק גדלה. הנוירונים האנושיים שלחו שלוחות למערכת העצבים של העכבר, כולל לאזורים עמוקים יותר ואף לכיוון חוט השדרה. בדיקות חשמליות והדמיית סידן הראו פעילות מאורגנת שדמתה לרשתות עצביות בשלבי התפתחות.
הופיעו גם סוגי תאים שקשה לראות בצלחת מעבדה
אחד הממצאים המעניינים היה הופעת מגוון רחב יותר של סוגי תאים אנושיים. בין היתר זוהו תאים בעלי מאפיינים הדומים ל־von Economo neurons — נוירונים גדולים ומוארכים שנמצאים במוח האנושי ובמספר מצומצם של מינים נוספים.
לפי החוקרים, תאים כאלה כמעט שאינם מתפתחים באותה צורה באורגנואידים שנשארים בצלחת. הם מעניינים במיוחד משום שהם נקשרו במחקרים קודמים לתהליכים של קוגניציה חברתית ולכמה מחלות ניווניות.
האם העכברים "הפכו אנושיים" יותר
לא. זו בדיוק אחת הנקודות שהחוקרים ניסו לבדוק בזהירות.
בין שלושה לשישה חודשים לאחר ההשתלה, הביצועים של העכברים ברוב מבחני ההתנהגות היו דומים באופן כללי לעכברי ביקורת. החוקרים מצאו הבדלים מסוימים בתיאום גפיים ובארגון של התנהגות ספונטנית, אבל לא תיארו הופעה של יכולות אנושיות או שינוי קיצוני בהתנהגות.
Reuters ציין שהחוקרים הקדישו חלק משמעותי מהעבודה גם להערכת רווחת בעלי החיים ולשאלות האתיות שנובעות משילוב נרחב של רקמה עצבית אנושית.
אז מה אפשר ללמוד מהמודל הזה
המטרה המרכזית היא ליצור סביבה שבה תאים אנושיים יכולים להתפתח בתוך מערכת עצבים חיה — ולתת לחוקרים אפשרות למדוד לא רק את מראה התא במיקרוסקופ, אלא גם פעילות של מעגלים עצביים והשפעות על התנהגות.
במחקר עצמו החוקרים הדגימו שימוש כזה באמצעות מודל של פגיעה במהלך ההתפתחות. לפי Reuters, חשיפה למחסור בחמצן גרמה לפגיעה משמעותית בתאים האנושיים, באופן שלא נראה באותה צורה במודלים רגילים של עכברים. מבחינת החוקרים, זה מדגים למה שימוש בתאים אנושיים עשוי לחשוף נקודות חולשה שמודלים של מכרסמים מפספסים.
בעתיד השיטה עשויה לשמש לחקר מצבים שבהם ההתפתחות של מעגלים עצביים נפגעת — ובהם אפילפסיה, אוטיזם, סכיזופרניה, שיתוק מוחין ומחלות נוירו־התפתחותיות נוספות. זה עדיין כלי מחקר, לא טיפול בבני אדם.
היתרון הגדול — וגם המגבלה
היתרון של המודל הוא שהרקמה האנושית מקבלת אספקת דם, חמצן וקלט ממערכת עצבים חיה. כך היא יכולה להבשיל מעבר למה שניתן בדרך כלל להשיג באורגנואיד שמוחזק חודשים בצלחת.
אבל גם המודל החדש אינו "מוח אנושי בעכבר". הוא משלב רקמה אנושית בתוך מערכת עצבים של מכרסם, והסביבה הביולוגית, ההורמונלית והחושית נשארת של העכבר. לכן גם תוצאה שנראית מבטיחה במודל כזה תצטרך אימות במערכות אחרות לפני שאפשר יהיה להסיק ממנה מסקנות רפואיות לבני אדם.
למה המחקר מעורר שאלות אתיות
ככל שאורגנואידים מוחיים נעשים מורכבים יותר וככל שהם משתלבים טוב יותר במערכות עצבים של בעלי חיים, עולה השאלה היכן עובר הגבול בין מודל מעבדה לבין מערכת עצבית בעלת תכונות חדשות.
במחקר הנוכחי החוקרים לא מצאו סימנים לשינוי קיצוני בהתנהגות, והדגישו שהעכברים שומרים על מערכת עצבים של עכבר ושאין כאן יצירה של מוח אנושי שלם. עם זאת, עצם היכולת להגיע לשיעור כה גבוה של רקמה אנושית באזור הקורטיקלי הופכת את המעקב האתי לחלק בלתי נפרד מהמשך התחום.
השאלה הזו צפויה להיות חשובה עוד יותר אם בעתיד יושתלו אורגנואידים גדולים ומורכבים יותר, או אם החוקרים ינסו לחבר כמה אזורי מוח אנושיים שונים בתוך אותה חיה.
מחקר המוח מתקדם לעבר מודלים יותר אנושיים
המחקר החדש משתלב במגמה רחבה יותר: מעבר ממודלים שמבוססים רק על תאים בצלחת או על מוח של מכרסם, למערכות שמשלבות רקמה אנושית מתפתחת בתוך סביבה חיה.
המטרה אינה להחליף ניסויים קליניים, אלא לצמצם את הפער הגדול שבין ניסוי במעבדה לבין מוח אנושי אמיתי. אם המודל החדש יוכיח שהוא משחזר בצורה טובה יותר תהליכים של מחלה והתפתחות, הוא עשוי לעזור לזהות אילו תרופות שווה לקדם לשלב הבא — ואילו רעיונות אפשר לפסול מוקדם יותר.
לקריאה נוספת באתר: מה קורה לזיכרון במהלך היריון, המחקר על שנת REM ובריאות והטיפול הגנטי החדש לתסמונת סנפיליפו A.
